Генетика над генетикой

Дмитрий Горбунов: Добрый день! В эфире передача «Большая наука». У нас в студии гость – научный руководитель Института общей генетики Российской Академии Наук, академик Российской Академии Наук Николай Янковский. Добрый день!

Николай Янковский: Здравствуйте!
Дмитрий Горбунов: Тема передачи обозначена как «Генетика над генетикой». Что такое генетика – у каждого есть свое некое представление. Тем не менее, оно основано на некоей картине, которую люди получали либо из курсов биологии, либо сейчас можно в интернете много чего прочесть. Что здесь подразумевается?
Николай Янковский: Слово «генетика» все мы хорошо знаем. Но сейчас довольно часто, по крайней мере, в профессиональной среде произносится слово «эпигенетика». Такое слово звучало или нет?
Дмитрий Горбунов: Я не слышал.
Николай Янковский: Почему я решил дать такой заголовок нашему разговору? Потому что, кроме того, что у нас есть генетический текст – линейная последовательность четырёх букв (они называются нуклеотиды, их четыре разных, и они определяют всё то, что есть сочетание со средой), сейчас выясняется, что на фоне одних и тех же букв двух индивидов, двух организмов могут проявляться разные внешние наблюдаемые черты. А из традиционных представлений о генетике: есть вот такой текст, скажем, идентичные близнецы – они похожи буквально. То, о чем я сейчас говорю – было фундаментальное исследование. Это было сделано на растениях, но это не меняет сути дела: что растения, что животные – у нас генетический аппарат с точки зрения генетического текста одинаковый и у растений, и у животных, и у микробов, и у вирусов. И оказывается, что все основано на последовательности букв этого генетического текста, но они могут быть по-разному, условно говоря, «раскрашены». И окажется тогда – вот это сверху на них наносится.
Дмитрий Горбунов: То есть, есть ещё что-то?
Николай Янковский: Да – над генетикой, над этим текстом. Мы вот взяли и капнули «эпоксидкой» на какую-то там спираль – она у вас не развернётся. По существу, чем-то похоже то, что происходит на уровне ДНК, когда капает химические соединение – маленькая молекула, гораздо меньше, чем сама буква-нуклеотид. Но она достаточна для того, чтобы у неё появилась «шпилька», и на это место не может сесть тот белок, который с этого места должен начать что-то делать. А он сесть не может – ему «шпилька» не дает. И получается так, что мы знаем, что есть нормальный текст, есть нормальный признак. В тексте появилась какая-то, условно говоря, «дырка»: нет нормального признака, потому что нет продукта этого гена как белка, который может быть гемоглобин, или фактор свёртывания крови. Нет его – гемофилия, <...>

.Кроме того, что ген может быть повреждён, могут быть другие проявления – тоже генетические. Например, он должен «включить кран», который поворачивается с тем, чтобы потекло через него считывание наследственной информации, которая из этого куска ДНК сделает белок, который есть белок свёртывания крови. Если этот кран повредить на уровне ДНК, то кран не включается, белка нет – и гемофилия. Агент сам целый, но оказалось – это изменения генетические. Но можно капнуть «эпоксидкой» на то место, с которого начинается регуляция, и по последовательности нуклеотидов, по генетическому тексту – всё замечательно, а текст не работает. Потому что работает он тогда, когда на этот кран сядет нечто. что обеспечит считывание информации. Это своя машина. Если машину не пустить, вставился этот штырь, – на самом деле это очень маленькая молекула, – и все, ген не работает. Это одно из простейших объяснений, что такое эпигенетика. Я хотел дать картинку, более-менее понятную. К сожалению, она не очень крупная.

ДЕМОНСТРАЦИЯ СХЕМЫ

Здесь нарисованы разные состояния человека, болезни. Тут написано: гиперактивность, шизофрения, депрессия, IQ, в частности. Есть синенькое, есть желтенькое. Это данные по тому, насколько часто совпадает данный признак у каждого из пары идентичных близнецов. Они как картошка размножаются, идентичные близнецы: из одной клетки получается два организма. Картошка размножается также – это вегетативное размножение, и у нас оно есть. У некоторых животных это вообще типичная ситуация. Соответственно, если совсем все зависит от того, что в последовательности нуклеотидов написано – плюс-минус они одинаковые. Между поколениями возникают 63 новых мутации относительно 3.000.000.000 существующих позиций. Всего 63, это, в общем, мало. Получаются 2 организма – а как часто они совпадают? Читаем здесь: аутизм – 90 % пар, один аутичен – другой будет аутичен.
Дмитрий Горбунов: При этом, у 10 % – нет?
Николай Янковский: У 10 % – нет, в этом и дело. Это – эпигенетика. Гиперактивность – печальная вещь, если Вы с этим сталкивались. 75-80% – совпадение по шизофрении. По существу, 7 из 10 будут оба больны, но 3 из 10 – один болен, а второй болен не будет. А почему? У них одинаково все по тексту. И них что-то не в тексте дело. Их секвенируют целиком, то есть, определяют последовательность букв – совершенно одинаковая. Но один больной, другой – нет. А живут они в одинаковых условиях. Но здесь так выбрано – есть одинаковые, есть нет. Это сильно-жёлтые, слабо-жёлтые: они одинаковые, не одинаковые. То есть, даже если условия одинаковые и одинаковый текст – они не одинаковые. То есть, происходят какие-то ещё прижизненные события, которые приводят к тому, что внешне наблюдаемый признак, весьма важный, и любой другой кроме этих болезней – он не будет сходиться в парах идентичных близнецов. Вот эти события и определяются, кроме среды, если они в разных условиях: одному дают водку каждый день, а другому не дают водку никогда. Один из них может быть алкоголиком, а другой не будет, потому что водки не давали. Это условия среды. А в отношении болезни: живут одинаково, один болен, а другой – нет. То есть, это связано с чем-то, что происходит с генетическим текстом уже после того, как он привёл к тому, что организм начал формироваться как независимый из одной клетки и из другой клетки. Эти события, изменения состояния наследственного материала не связаны с изменением последовательности букв или их числа. Эти события называются эпигенетикой. Происходят изменения над генетическим текстом. Как выяснилось изучением молекулы химическими элементами, эти изменения происходят, они связаны с изменением молекулы. Буква базово остается той же самой, но к ней добавляется маленький довесочек. Этот довесочек влияет на то, как ее узнают системы, реализующие генетическую информацию, приводящую ее дальше в белок, во всякие признаки. Первое – это происходит в индивидуальном развитии. Второе – а могут ли такие изменения, которые связаны не с генетикой, а с эпигенетикой, с тем, что происходит над ней, – могут ли они в следующем поколении опять проявиться? Бывает ли это и почему? Картинка с двумя мышами, они идентичные, это клонированные мыши. Но в этой, и это известно, в ней произошло это: вот метка – маленькая химическая группа присоединилась к одной букве.
Дмитрий Горбунов: Это случайно, или это сделали доктора, биологи?

Николай Янковский: Вопрос правильный. Природа знает: какую букву метить и когда. Это закономерный процесс. Вы из одной клетки получились, но у Вас: вот это мышцы, а под ними кость, и они разные. Здесь кость, а там – мозги, а клетки-то одни и те же по генетике, абсолютно, из одной исходной клетки произошли. Это происходит потому, что при жизни происходит разметка, и в этом есть причина и механизм того, почему образуются разные ткани. В нужный момент развития в нужном месте генетического текста появляется как раз это: сюда «эпоксидкий» капнули, а на ту – нет. И из этой будут получаться дальше мозги, а из этой не будут.
Дмитрий Горбунов: То есть, эти капли нам страшно нужны?
Николай Янковский: Нужны. И поскольку везде генетически текст совершенно одинаковый, то нам нужно его в нужных местах в нужное время разметить, чтобы он стал разным: чтобы у нас появилась мышца, чтобы у нас появилась кость, чтобы у нас появился мозг и т.д. Считается, до 300 типов тканей и органов у нас выделяют – они все делаются из одной клетки. Но все они появляются как разные: именно внутри себя одинаковые, но отличающиеся от другой, в том числе, очень близко расположенные. Потому что разная разметка ДНК в этих клетках. Наука, которая изучает этот процесс – называется эпигенетика. Это разная раскраска. Теперь вопрос: как это наследуется? Очень хорошо известен этот процесс: когда образуется половая клетка, ещё не оплодотворённая (сперматозоид, яйцеклетка), то разметка эта стирается, потому что она опять должна уметь сделать всё, а она была какая-то. Вот в чем интересность нынешней науки по получению клеток, обладающих разным потенциалом, из какой-то определённой. У нас есть кожа. Можно ли из неё сделать, например, кровь? Это экспериментально сейчас делается. Это тоже эпигенетика, которая только идёт не вперёд по времени: вот не было ни кожи ни крови, а потом, соответственно, появляются постепенно ткани, органы – это эпигенетические процессы. А вот то, о чем я говорил: эти эпигенетические процессы можно, оказалось, повернуть по времени назад. Об этом никто никогда не думал. Вообще, говорят, происходит в нормальном организме, когда у вас снимается разметка совсем, и при оплодотворении появляется яйцеклетка, которая появляется опять новая. Природа как-то умеет это делать. Но я никак не думал, как и все, что можно эту разметку снять, а потом сделать новую на базе неизменной последовательности букв. Она та же самая, как была в исходной клетке. Возьмите другую разметку – и она станет другой. В эпигенетике есть несколько уровней, и они дают каждый свои эффекты. Был поставлен такой эксперимент. Поскольку стало известно, что такое химическая эпигенетика: это появление этих раскрасок (они называются метильные группы) в специфических участках ДНК. Эти меточки ставятся на данный нуклеотид из тех сотен миллионов, которые есть в клетке, всегда на тот же.
Дмитрий Горбунов: То есть, это должно быть «зашито» – куда их ставить, в какой-то части?
Николай Янковский: Да, но теперь вопрос – что с этим будет? Этот вопрос был поставлен экспериментально. Можно играть перед тюльпаном на скрипке и смотреть – что получится? Может ничего, а может – что-то великое. Такой эксперимент был задуман. Поскольку было известно, что эта раскраска метильными группами делается в природе, взяли организм, у которого ген, который обеспечивает материал для этой раскраски, был убит. И растение раскраски не имело: оно было живым, худенькое, но живое. А другое, соответственно, раскрашенное. Взяли их, скрестили, как по Менделю положено: первое поколение – они все одинаковые. У одного зелёное не раскрашенное, а у этого – раскрашенное красное, условно. Все растения одинаковые. А потом взяли их и скрестили внутри себя. Дальше происходит что? Они одинаковы по тексту. Один родитель, у которого раскраска есть, другой – нет. Там происходит обмен кусками хромосом, он называется рекомбинация. Произошел, и появилась молекула, у которой кусочек красный, и кусочек зелёный. И в следующем поколении также сделали. И получается, что много разных организмов, было получено 700 потомков, у которых произошло восемь скрещиваний самого на себя. У нас не получается – у растений получается самооплодотворение. И посмотрели – какие у них будут внешне проявляемые признаки. ДНК у всех одинаково: что у родителей было, что у первого гибрида, что у восьмого. Но оказалось, что мы наблюдаем все разнообразие признаков, которые есть и в дикой природе по всем направлениям. Они же одинаковые все по последовательности, по генетике, а по эпигенетике – разные. В чем здесь была исходная идея этой работы? Мы теперь можем не только определять последовательность каждой буквы, включая эти сотни миллионов букв, но можем и знать: какая из них покрашена, а какая – нет. И для всех этих 702 потомков проверили каждую букву: раскрашена она или нет. Взяли важные признаки: для того, чтобы растение нормально существовало. Например, ранее зацветание или позднее – от этого зависит жизнь растения. У них оно было какое-то определённое, а тут получилось, что времена зацветания у этих 702 – они разные и соответствуют всему тому, что в природе бывает у смешанных растений, генетически неоднородных. Вообще, генов, которые влияют на то, что было рано или поздно – их много десятков, скорее всего, много сотен. У этих все они одинаковые, но они внешне все разные. Посмотрели на то, какая у них раскраска. И оказалось, что те, которые поздно зацветают – у них раскраска в буквах с такими-то номерами из сотен миллионов. И таких участков оказалось не сотни – их оказалось четыре. То есть, у вас есть клавиши, каждый играет свою ноту. Но эпигенетика представляет собой «аккордеон»: там четыре кнопки, и в этих четырёх кнопках признак в крайнем проявлении, и для этого нужно, чтобы сработали сотни разных генов одинаково. Что оказалось интересно? Что те же самые нуклеотиды у другого растения, у которого раскраски в этом месте не было, зацветали не поздно, а рано. То есть, это внутренний контроль. Действительно, всё остальное не влияет, а вот это влияет: если раскрашено – то вот так, а если не раскрашено – то вот так. И оказалось, что этих кнопок четыре, и действительно: везде, где нажата кнопка красная – там есть метилирование, одно зацветание; а где нет... Оказалось, что организована реальная работа аппарата не через то, что каждый ген думает: что ему делать и что делать с соседями, а что обнаружен был уровень, когда есть «аккордеон».

Дмитрий Горбунов: То есть, с точки зрения будущего построения нами еды или ещё чего-то такого, мы делаем этот текст: просто дублируем, не задумываясь, берём аппарат, который этот текст дублирует, а дальше в этом месте раскрашиваем. Тут капелька, здесь капелька, все – пошёл...
Николай Янковский: И это колоссальное значение для практики, потому что, действительно, иметь для работы не сотни мишеней, кусков текста, которые надо изменить, а несколько. Это же колоссальный прорыв. И поскольку там взяли два признака: один – время зацветания, другой – длина центрального корня. Некоторые растения – у них должен быть корень короткий и широкий; а у других, – например, воды нет, – он должен быть длинный. И это все может быть в одном и том же растении в зависимости от его генетической конституции. Это мы выбрали в качестве второго признака, эти растения по этому признаку тоже распались на все длины корня. И когда проверили, сколько у них раскрасок, оказалось, что точек раскрасок – три. А этих генов – сотни, которые должны одновременно сработать так, или иначе. То есть, мы выходим на уровень работы с этим генетическим материалом, который «над генетикой»: буквально сверху на букву «наляпано» чего-то. То есть, первое на другое. Значит, что-то на свёрнутый ДНК, можно её тоже взять и закрепить.
Дмитрий Горбунов: Но это должно быть в исходном тексте написано: как расставлять эти метки. Текст может мутировать. А эта история, как расставлять метки, тоже мутирует? Или это какой-то кусочек текста, который...
Николай Янковский: Вы задаете вопрос, на который сегодня не могут ответить специалисты. Там не только данная буква, но и некоторые блоки сильно закрашены, другие не закрашены совсем. И получается: в поколениях возникает одно и тоже – все стерлось, и возникает. И как это происходит, мы не знаем. Другой дело – если взять и выключить. Это «отдельная песня», но неприятная: можно ли ген выключить при жизни?
Дмитрий Горбунов: В живой клетке?
Николай Янковский: Мы сейчас экспериментально это умеем сделать. А если он нужен?
Дмитрий Горбунов: Значит, включать.
Николай Янковский: А если не включать? А вот это уже – эпигенетика. Система, как работает выключение гена – это тоже эпигенетика, очень красивая. Сейчас это направлено на медицину, потому что в некоторых случаях нужно, чтобы не функционировал больной ген. Есть и способы «забить» ген совсем: тот кусок вырезали, – это называется геномное редактирование. Его можно вырезать и вставить другой с нормальным геном – это то, что мы сейчас умеем. Удивительно, что если процесс мутации характеризуется частотой 10-8 для данной буквы на поколения, то мы in vitro умеем сейчас это делать с частотой больше 50%, это сейчас экспериментально доступно. Можно так: один ген вынуть, второй вставить (геномное редактирование), а можно сделать так, чтобы он перестал работать. Усилить его тоже можно. Чтобы он перестал работать – есть разные для этого способы. Сейчас это, по существу, конструктор.
Я был на совещании по биобезопасности. Оказалось, что оно проходит в Италии, в корпусе сил быстрого реагирования НАТО. Там выступал представитель ФБР, который отвечает за взаимодействие с молодёжью по части применения генно-инженерных технологий. Их же сейчас дома можно применять, это же все доступно, как химические наборы в коробочке. И они используют всякие миксеры в качестве центрифуг, в общем, домашнее оборудование приспособили. Какое-то клонирование... Тогда было клонирование, сейчас это делается размножение in vitro, что даже проще. Клонирование – это нужно получить из куска гена, его пересадить в клетку, и чтобы клетка жила и дала какое-то потомство. Но если вас интересует размножить конкретный ген или какой-то регулятор этого гена, – они же короткие совсем, маленькие, и работают эффективно, – то не обязательно все клонировать, сейчас всё делается просто in vitro. И это доступно дома. Этот американский специалист рассказывал о том, что доступно дома. И ты обязан зарегистрироваться, что ты это делаешь, а если ты не зарегистрировался, и соседи сказали, что ты там в пробирку капаешь – то это подсудное дело.
Дмитрий Горбунов: То есть, даже законодательство подошло уже.

Николай Янковский: Да, и правильно. Потому что многие процедуры будут доступны скоро дома кому угодно.
Дмитрий Горбунов: Что такое «генетика над генетикой» мы поняли. А есть подозрение, что надо этим ещё что-то есть?

Николай Янковский: Мы только сейчас начинаем понимать глубину всего этого разнообразия и его связь с функцией, что для медицины, для любой области очень важно. Что надо уметь слушать разнообразие – все на базе ДНК. Но каждый следующий уровень, перед тем, как появился признак: волос у вас вырос, глаз у вас видит – необходимо, чтобы все эти уровни прошли, и там все меняется. И в конце концов, – здесь такой важный момент для медицины, – чем ближе вы приближаетесь к признаку по уровню реализации генетической информации, тем более точно будет предсказание. Скажем, многие болезни по биохимическим признакам, по особенностям крови, например, могут предсказываться и за дни, иногда за недели, что они наступят. По самой ДНК это сказать сложнее. Чем ближе конкретика того или не того к признаку, в конце концов, сам признак себе равен: шизофреник – так шизофреник. что уж тут поделаешь. Но пониже – тут уже важна работа с так называемыми эндофенотипами, когда у вас есть конечный сложный признак, и вы можете его разбить на промежуточные, более простые, которые более чётко генетически заданы и тоже могут выделяться предикторами по состоянию, которое наступит. То есть, мы идём, в частности, не только от ДНК туда, но и наоборот – от признака вниз, чтобы говорить о наших состояниях. То есть, это чем-то связано с Вашим вопросом: есть ли уровни, которые существуют над этими двумя известными? Да, они есть, и мы даже не знаем, как они называются и в чем они заключаются, но они есть наверняка. То есть, это развитие технологии, этот переход идёт с химии разного рода на оптические методы. Физика дает возможность анализа объектов биологических, в частности, генетических, намного превосходящие понятные нам потребности, и они ещё не реализованы. Чем оказалась полезна программа генома человека? Она очень быстро на несколько лет вскрыла те особенности генетического текста, которые однозначно связаны с появлением признаков болезни. Там действительно: эта буква есть – здоров, она другая – болен, и признак 100%. Вот эти все болезни практически раскрыты, но число таких заболеваний меньше, чем 1 на 300, а конкретно каждая из них – это 1 на 10.000, 1 на 1.000.000. Какие-то болезни, как скажем, «слоновья болезнь»: больных этой болезнью в мире больше, чем всех больных наследственными заболеваниями, но это не исключает того, что каждый больной – это его проблема, это проблема семьи, и вот эти вещи все могут диагностироваться. Сейчас это имеет такой практический аспект, что некоторые болезни приводят к гибели ребёнка или даже взрослого человека. Самый поздний экспрессирующий работающий ген – это болезнь Альцгеймера. Функция дефектного гена появляется в виде болезни в 60 лет. До этого он тоже дефектный, но человек здоров. А другой ген, очень похожий, приводит к этой же болезни, но она начинается в 40 лет. Но он ведь при рождении такой. Но большинство генов срабатывает. Число генов, которые еще не сработали в виде интересующую нас признака, падает с отдалением от времени зачатия. И вообще, есть ли естественный отбор? Он происходит тогда, когда ещё ничего не разделилось, он происходит потому, что первая клетка не разделилась, потому, что заметная часть генов отвечает за то, чтобы она разделилась. Не разделилась – просто задержка цикла, и болезни никакой нет, хотя это наследственная болезнь, которая там проявилась. Это я так ушел в другие темы...
Дмитрий Горбунов: Нет, в этом смысле, если у нас тема была «Генетика над генетикой», то вполне возможно, что через несколько лет тема будет: «Генетика над генетикой над генетикой..» . Если мы пойдём дальше, то физики предлагают широкий инструментарий для исследований, и многие вопросы остаются непонятными, хотя многие уже понятные, уже многие доступны.
Николай Янковский: По биологии технически мы прошли весь текст, знаем каждую букву, но мы не знаем: что значает. Приведу пример: удалось из отдельных буковок сделать молекулу, которую засунули в клетку, и клетка стала живой. Клетка того же вида, но у неё убрали свой генетический код, поставили этот. И сколько же там оказалось генов? Оказалось, что генов меньше 500, и каждый нужен абсолютно, иначе человек умрёт. Мы знаем, что они нужны, но мы не знаем – зачем? Мы их даже синтезировали. Но не знаем – зачем? То есть, биология в понимании своем отстает от технических возможностей, которые дает техника.
Дмитрий Горбунов: Значит, у Вас впереди ещё очень много интересных новых открытий.
Николай Янковский: Спасибо большое!
Дмитрий Горбунов: Спасибо, что пришли, очень интересный рассказ.
Николай Янковский: А что – уже всё?

Дмитрий Горбунов: Да.

Николай Янковский: Ну хорошо, спасибо!

О достижениях новой науки - эпигенетики
Список серий