Ольга Орлова: Сейчас доля населения Земли старше 65 лет составляет более 9%, и к 2050 году, по прогнозам демографов, на нашей планете будет проживать более 2 миллиардов человек старше 60 лет. В России население не только быстро стареет, но еще быстро сокращается за счет увеличения смертности пожилых людей. Как этому может противостоять современная наука? Об этом мы решили спросить по гамбургскому счету профессора Гарвардской медицинской школы, специалиста по проблемам старения Вадима Гладышева и профессора Университета Северной Каролины, специалиста в области наномедицины Александра Кабанова. Итак, в России, как и во многих странах Западной Европы и Северной Америки, наблюдается довольно заметный процесс старения населения. И конечно, один из очевидных способов борьбы с этим процессом – это победить биологическое старение. Но, насколько я понимаю, у ученых довольно различные представления о том, что же собой представляет это биологическое старение. Вадим, вы как один из ведущих специалистов в мире по биологическому старению, как вы видите этот процесс? Вадим Гладышев: Ну, в целом понимания, что такое старение, в нашей области нет, я бы сказал. Вернее, многие ученые думают, что они понимают, но нет консенсуса. Разные ученые, они предполагают, что старение – это увеличение вероятности смерти с возрастом, или продолжение развития, или потеря функций, накопление повреждений или просто какие-то возраст-зависимые изменения. С моей точки зрения, старение – это именно накопление повреждений, т. е. они возникают из-за того, что мы живем, т. е. у нас есть какие-то биологические функции, биологические функции что-то делают, из-за этого неизбежно происходят какие-то повреждения, и они накапливаются. Ольга Орлова: Как можно с этим бороться, если речь идет о самых разных системах, об иммунной системе, о, допустим, репродуктивной системе и т. д.? Какие есть тогда методы борьбы? Вадим Гладышев: Собственно говоря, это очень важный вопрос, ха-ха. Это, можно сказать ключевой вопрос, потому что его надо задать, чтобы понять, как воздействовать. И воздействие может быть двумя способами. Один, наиболее как бы понятный, может быть, традиционный способ – это замедление старения. Можно как-то изменить систему, ну систему – организм, чтобы повреждения производились медленнее, что ли, чтобы их меньше было или чтобы эти повреждения были немного другие. Например, можно как-то, например, ограничить калории, ограничение в калориях – один из способов увеличения продолжительности жизни, из-за этого будет производиться меньше повреждений. Или дать какое-то другое соединение, например рапамицин, из-за которого просто будут другие повреждения, их может быть в сумме, а все равно это будет как бы положительный эффект. Это такой более традиционный способ, и у нас большая исследовательская программа в лаборатории на эту тему, пытаться найти новые воздействия, новые соединения, другие интервенции, из-за которых будут производиться медленнее эти повреждения. Как мы их находим? Мы пытаемся смотреть на потенциал клеток и организмов жить долго. Например, мы сравниваем сразу много видов млекопитающих на уровне генной экспрессии, пытаемся понять, как увеличение продолжительности жизни случилось во время эволюции. Или мы смотрим на разные интервенции, которые известно, что увеличивают продолжительность жизни на модельных организмах. Или мы смотрим на разные типы клеток, некоторые из которых долго живут, некоторые меньше. Например, нейрон, он может жить всю жизнь, клетка, которая возникает во время эмбрионального развития и живет всю жизнь, а клетки крови в основном короткоживущие. А второй способ – это совершенно вот новое направление в нашей области, это способ омоложения. Это буквально совершенно недавно возникло это направление в нашей области, и оно возникло, ну один пример такой – это вот Яманака, человек, который Нобелевскую премию получил около 10 лет назад, который смог перевести взрослые клетки, соматические клетки в эмбриональное состояние. Но оказалось, что они не просто перевелись в эмбриональное состояние, но они еще омолодились, они реально стали молодыми. И это показало принципиальную возможность омолаживать эти клетки. И на этом основаны многие методы сейчас, когда вот эти факторы Яманаки экспрессируются, например, в модельных организмах, например в мыши, потом они активируются в какой-то момент, начинают частично репрограммироваться, клетки начинают омолаживаться, и получается, что организм как бы состоит из более старых клеток и некоторых клеток, которые более молодые. И в целом предполагается, что организм будет моложе, и, по-видимому, это так и есть. Это очень перспективное направление. Сейчас просто какой-то взрыв в нашей области, потому что, например, Calico, компания Google, которая этим занимается, вот сейчас только инвестировали какие-то сотни миллионов долларов, Altos Labs, еще как бы многие другие инициативы на очень таком серьезном уровне, очень активное направление. Это один способ. Второй способ... Ну вот, например, такой есть способ – парабиоз, мы тоже это изучаем, когда, скажем, можно соединить молодое животное и старое, например мышь, так, чтобы у них было общее кровообращение. И оказывается, что старая мышь, которая присоединена к молодой в течение какого-то времени, она реально омолаживается. То есть у нас вот сейчас статью мы написали, когда мы реально определили, что значительное произошло уменьшение возраста. И даже когда мы потом рассоединяем и через какое-то время анализируем, все равно возраст остается меньше, чем хронологический возраст этот мыши. Это тоже такой интересный пример. И третий, вот тоже мы только что опубликовали статью несколько месяцев назад: мы нашли пример омоложения во время эмбрионального развития. Оказалось, что возраст не нулевой. Когда яйцеклетка оплодотворяется, возникает зигота, и оказалось, что возраст зиготы не нулевой. И сначала он так и продолжает быть каким-то не нулевым, а потом вдруг, в какой-то момент во время эмбрионального развития он резко падает и достигает какого-то минимального состояния, которое мы называем Ground Zero, и только после этого начинается старение. И вот, собственно говоря, мы сейчас пытаемся понять, как же это механистически происходит, т. е. это получается, что многие все эти клетки организма, эмбриона вдруг омолаживаются. Если бы мы смогли понять этот способ, мы могли бы, может быть, использовать этот же способ, чтобы омолаживать клетки взрослого организма. Иными словами, есть еще вот такое направление омоложения. И может быть, комбинация омоложения и замедления старения вместе могли бы привести в будущем к значительному увеличению продолжительности жизни, собственно, это наша цель как раз. Ольга Орлова: Вадим, но ведь мы же знаем, что, с одной стороны, внутри одного вида живые организмы стареют по-разному, с другой стороны, мы знаем, что есть виды животных, которые почти не стареют или стареют удивительно медленно, тот же голый землекоп или гидра. Что изучение вот их свойств организма, что это может дать человеку? Вадим Гладышев: Во-первых, да, действительно, разные организмы внутри вида стареют с разной скоростью. Это даже видно на людях часто: вот мы видим, например, я не знаю, человека, которому 80 лет, а он, может быть, выглядит на 60 лет или наоборот. Ольга Орлова: Мы видим двух ровесников, и один из них почти старик, а второй еще вообще не старик. Вадим Гладышев: На это влияет набор генов, вариантов генов, которые есть у людей, наверное, дает вклад порядка, может быть, 20%, я бы сказал, такая генетическая составляющая. Плюс факторы окружающей среды, внутренние и внешние, и такой как бы элемент случайности, что ли. Все вместе в комбинации влияют на то, насколько быстро стареет организм, вот разные организмы внутри вида. Но вы правы также, что есть организмы, которые стареют значительно медленнее других, ну, собственно, человек – это ровно такой организм. Среди млекопитающих мы на одном из первых мест по медленности старения, ну, может быть, уступаем только китам. Землекоп – это тоже очень интересный организм, голый землекоп, мы его активно изучаем, секвенируем геномы, много разных экспериментов. Но при этом здесь тоже есть много заблуждений про этот организм. Он действительно стареет медленнее, удивительный организм с точки зрения грызунов. Но вот у нас есть сейчас статья, в которой мы нашли, что он, собственно, тем не менее, стареет, и он стареет быстрее, чем стареет человек. Он медленнее стареет, чем мышь, но тем не менее он стареет. Поэтому я бы сказал, что его интересно изучать, важно его изучать и находить механизмы, которые позволяют ему стареть медленно, потом их применять, но как бы ничего такого совсем уж экстраординарного там нет, я бы сказал. Ольга Орлова: То есть тайна голого землекопа для нас не будет иметь решающее значение для борьбы со старением человека? Вадим Гладышев: Ну, это... Я бы сказал, что это не решающий вопрос. Это может позволить найти новые способы увеличения продолжительности жизни, как воздействовать. Если мы поймем, почему он, собственно, стареет так медленно, особенно для грызунов, ну это как бы один из вопросов, может быть, скорее даже частный вопрос, я бы сказал. Ольга Орлова: Конечно, второй важный способ борьбы со старением – это борьба с заболеваниями, которые увеличиваются с продолжительностью жизни. Мы знаем, что прежде всего здесь лидеры – это, конечно, заболевания сердца, сердечно-сосудистые, и онкология. Александр, вы занимаетесь методом точечной доставки препаратов. Как в этом смысле ваш метод может существенно повлиять на борьбу с заболеваниями, которые развиваются именно с течением старости? Александр Кабанов: Вот если Вадим говорит об обращении или замедлении старения, то мы уже имеем дело с ситуацией, когда болезнь развивается. Ну, давайте конкретно. Это необязательно сердце, необязательно онкология, это могут быть нейрональные заболевания. Сами по себе лекарства могут быть разные, это могут быть маленькие химические молекулы. И вот маленькие химические молекулы... Ну, давайте сейчас вернемся в онкологию. Мы все хорошо знаем, что эти маленькие химические молекулы очень часто токсичны. И тут, между прочим, есть связка с тем, что говорит Вадим, потому что после химиотерапии старение может ускоряться, потому что вы делаете повреждения не только в отношении раковых клеток, но и в отношении здоровых клеток организма. Ольга Орлова: То есть химиотерапия увеличивает процесс повреждения? Александр Кабанов: Да, вы создаете повреждения в организме. Фактически ваша задача заключается в том, чтобы подавить, скажем, раковую опухоль, но при этом нанести минимальный вред человеческому организму. Вам важно сосредоточить воздействие этих молекул как раз в том самом месте, в котором существует опухоль. Другой аспект этой проблемы: очень многие из этих молекул просто не растворяются в воде, они будут у вас фактически плавать, как масло на супе, и вы таким образом не можете обеспечить перенос этих молекул фактически в организме в правильное место. И решение, которое здесь есть, заключается в том, чтобы упаковать их в некую капсулу. Эта капсула должна обладать целым рядом свойств. В первую очередь она должна быть очень маленькая, она должна быть в 10 тысяч раз меньше или еще меньше, чем 1 миллиметр, т. е. она должна быть в размере меньше 100 нанометров, если говорить. Для того чтобы она могла проникнуть в опухоль, она должна быть маленькая. Потом она должна быть сделана таким образом, что она должна быть не липкая, чтобы к ней не липли белки, которые у нас есть в крови, чтобы ее не захватывали клетки, которые специально захватывают чужеродные организмы. И вот, собственно, это и есть то использование нанотехнологии в данном случае, поскольку это наномедицина, для того чтобы упаковать и доставить лекарство в определенную область. И конечно, вам нужно сделать такую капсула, которая, скажем, заякорится в том самом месте, где у вас есть заболевание, и это делается с помощью каких-то специальных молекул липких, которые прилипают именно в тех местах, где есть заболевание. Ольга Орлова: А у вас есть данные сейчас, насколько эффективен в этом смысле метод такой точечной доставки препаратов? Какие есть данные? Александр Кабанов: Ну, на сегодня, поскольку эта наука развивается уже на протяжении 30 лет или около того, уже есть несколько десятков нанопрепаратов, которые используются, и есть конкретные примеры, ну, например, доксорубицин, липосомальный доксорубицин. Липосомальный доксорубицин менее токсичный, он вызывает меньше токсичности в сердечную мышцу, к примеру. Другие препараты просто возможны благодаря тому, что есть нанотехнологии. Если вы возьмете, например, препарат паклитаксел, это тоже противораковый препарат, он просто настолько нерастворимый, что вы его не можете ввести в организм. Его открыли почти 60 лет назад, через год после моего рождения, а смогли впервые использовать для лечения только где-то в 1990-е гг., только когда придумали, как его растворить. И сегодня это нанотехнологический препарат, он работает, активно используется в «клинике» и т. д. Это примеры с маленькими молекулами. Помимо всего прочего, давно уже существует задача доставки нуклеиновых кислот и белков, белки тоже являются лекарственными препаратами. Так вот эти относительно большие молекулы, белки, они тоже страдают, если вы их просто вводите в кровоток, они становятся нестабильные и т. д. Что же касается нуклеиновых кислот, особенно больших нуклеиновых кислот, таких как молекула ДНК, или, например, messenger RNA, которая используется в вакцинах, mRNA, то это большие отрицательно заряженные молекулы, которым нужно попасть в клетку, для этого им нужно преодолеть отрицательно заряженную клеточную мембрану, что они ни за что не сделают. И поэтому вот наша область науки как раз была направлена на то, как контролируемо запаковать эти большие молекулы в маленькие вирусоподобные, но синтетические частицы, чтобы эти частицы могли переносить молекулы в клетку. Ольга Орлова: А что вы думаете оба о тех специалистах, которые сейчас занимаются онкологией и при этом рассматривают механизмы появления раковых опухолей как именно процесс, один из процессов старения человеческого организма, кто рассматривает рак как проявление старения его? Вадим Гладышев: Ну, для нас рак – это болезнь старения, это... Если мы посмотрим на вероятность возникновения рака, то она экспоненциально увеличивается с возрастом, приблизительно так же, как увеличивается смертность. Смертность у человека удваивается, вероятность смерти удваивается каждые 8 лет; если все раки вместе соединить, то приблизительно будет то же самое, но, естественно, для каждого рака немного по-разному. Получается, что возраст – это реально самый главный фактор риска для рака. Мы понимаем, что, конечно, рак возникает из-за того, что происходят мутации, т. е. мутации в клетках накапливаются, определенные комбинации этих мутаций, и это как бы... А мутации возникают опять-таки, это те же самые поломки, про которые я говорил. То есть для нас это вот, получается, болезнь старения, и мы ее изучаем ровно таким способом, т. е. мы изучаем рак, чтобы понять какие-то механизмы старения. Ольга Орлова: Александр, вы же много работаете со специалистами по онкологии. Вот вы как к этому относитесь? Александр Кабанов: Ну, я в первую очередь хочу подчеркнуть, что рак и раковое заболевание – это не только раковые клетки. На самом деле в опухолях раковые клетки далеко не обязательно должны составлять даже большинство клеток. А большинство клеток могут составлять клетки иммунной системы, фибробласты, и эти клетки меняются, они меняются и создают благоприятное микроокружение для развития рака. В какой степени это связано вот с процессами старения, изменения иммунной системы, может быть, Вадим сможет более четко сказать, но я не уверен на сегодня. Но в целом, когда мы занимаемся терапией рака и химиотерапией рака, то мы должны не только убить раковые клетки, но мы должны также таким образом перенастроить иммунную систему, чтобы она убивала раковую клетку. А здесь есть определенная проблема. Дело в том, что вот это раковое микроокружение, в частности иммунные клетки, называемые макрофагами, tumor-associated macrophages, т. е. ассоциированные с опухолью макрофаги, tumor-associated fibroblasts, фибробласты-клетки, они таким образом меняют химию вокруг, выделяют такие сигнальные молекулы и т. д., которые подавляют иммунные клетки, предназначенные для уничтожения рака. И в этом смысле проблема лечения рака – это комплексная проблема, в которой вы должны перенастроить эти иммунные клетки, чтобы они разрешили, клетки ракового микроокружения, чтобы они разрешили Т-клеткам, Т-киллерам убивать раковую клетку. Вот это такая комплексная ситуация. И безусловно, поскольку иммунитет тоже меняется с возрастом, я уверен, что эта компонента тоже связана со старением. Вадим Гладышев: Я бы, может быть, сказал другую вещь. Вся биомедицинская наука организована вокруг болезней: кто-то изучает диабет, кто-то рак, болезнь Альцгеймера и т. д. Но вот мы именно, наша лаборатория, мы пытаемся, что ли, даже дистанцироваться от этого, как бы изменить принципиально подход, потому что мы пытаемся именно воздействовать на старение. То есть старение приводит к возраст-зависимым болезням, вот эти те же самые рак, диабет и т. д. Естественно, можно с ними отдельно бороться. Но если мы, скажем, поборем, допустим, весь, не будет больше рака, смогли решить проблему рака, реально продолжительность жизни увеличится всего лишь на несколько лет просто потому, что все другие болезни возникают в этот же самый момент. Если мы сможем замедлить старение, мы могли бы отодвинуть все эти болезни одновременно. Ольга Орлова: То есть вы хотите сказать, что если решить фундаментальную проблему старения, то такие вещи, как возрастные заболевания, те, которые с возрастом, они сами по себе станут, т. е. их станет гораздо меньше, они... ? Вадим Гладышев: Ну, я бы сказал, что они станут другими. Александр Кабанов: Они станут другими. Вадим Гладышев: Потому что мы смогли бы отодвинуть... Ольга Орлова: Они изменятся. Александр Кабанов: Изменятся. Вадим Гладышев: Они изменятся. Ольга Орлова: Хорошо. Ну вот если вернуться в сегодня, а что в этом смысле можно тогда сказать про COVID? Как COVID связан со старением? Ведь мы же все видим, что самый высокий процент смертности от COVID во всех странах среди пожилых людей. Какая тут связь? Вадим Гладышев: Для нас это очень интересная тоже проблема, потому что COVID ведет себя точно так же, как рак, в смысле что это тоже возраст-зависимое заболевание. Вероятность смерти от COVID у пожилых людей увеличивается по такой же зависимости, как и общая смертность. Более того, мы видим, что варианты генов, которые приводят к увеличению продолжительности жизни у человека, эти же самые варианты генов защищают от COVID. И еще такое наблюдение мы сделали, что люди, которые заболевают и попадают в больницу, особенно вот когда на вентилятор их сажают, у них увеличивается биологический возраст. Это говорит о том, что могут быть способы воздействовать на это, чтобы, например, уменьшить этот биологический возраст, тем самым уменьшить смертность. Не уменьшить вероятность заражения этим COVID, а именно последствия, воздействовать на последствия, чтобы человек просто выжил в этот момент. Ольга Орлова: Александр, а вот для вас как для специалиста по точечной доставке препаратов какую проблему поставил COVID? Александр Кабанов: Ну, вы знаете, когда началась пандемия, мы все, во-первых, пытались понять, о чем идет речь, потому что не было очень ясно, как работает этот вирус. Но вот такой вопрос возник. Ведь вирус входит через верхние и нижние дыхательные пути – может быть, нужно доставлять лекарство не через кровоток или не перорально, потому что вы понимаете, что для того, чтобы доставить достаточное количество лекарства в легкие или тем более в верхние дыхательные пути, в носоглотку, вам необходимо ввести очень много лекарств в общий организм. Может быть, их надо доставлять с помощью аэрозолей? Но проблема заключалась в том, что одно из лекарств, которое на тот момент было понятно, было очень плохо растворимо в воде. И тогда перед нами встала задача, как с помощью нанотехнологических методов создать стабильный аэрозоль. И вот мы решили эту задачу в очень короткий период. Ольга Орлова: Как бы вы сформулировали кратко, что для вас является самым большим личным научным вызовом? Вадим Гладышев: Я бы сказал... Я бы хотел, чтобы наши исследования привели к значительному увеличению продолжительности жизни человека. Может быть, это бы случилось через замедление старения или через частичное омоложение, но главное, чтобы это было, соответствовало увеличению также периода здоровой жизни, жизни без болезней. Мне бы очень хотелось, чтобы это случилось. Александр Кабанов: Ну, я бы хотел, чтобы наши работы привели к такому увеличению выживаемости при серьезных раковых заболеваниях, к какому привели некоторые другие открытия, например, открытие т. н. checkpoint inhibitors в ряде раков увеличило, таких как меланома злокачественная, выживаемость с 0 до 40%. А вот, например, в triple-negative breast cancer, трижды отрицательном раке груди, выживаемость остается низкой и эти подходы не работают. Мне бы хотелось, чтобы мы создали такие подходы, которые увеличили бы выживаемость пациентов, у которых есть вот такие раки, которые сегодня не лечатся. Ольга Орлова: Спасибо большое! Хочется пожелать, чтобы каждый из вас свой личный научный вызов принял и решил. Спасибо. У нас в программе был профессор Гарвардской медицинской школы Вадим Гладышев и профессор Университета Северной Каролины Александр Кабанов. А все выпуски нашей программы вы всегда можете посмотреть у нас на сайте или на YouTube-канале «Общественного телевидения России».